静-动脉二氧化碳分压差的病理生理学及临床意义（译文）

静-动脉二氧化碳分压差的病理生理学及临床意义

重症医学重症行者翻译组 张尚洁翻译 朱桂军审校

引言

循环性休克的死亡率居高不下，这更加凸显了寻找敏感的早期生物标志物来评估组织灌注和细胞氧合的必要性，不仅可以提示预后，还能帮助指导复苏工作。从这一角度来看，虽然血乳酸和静脉血氧饱和度(SvO2)较为常用，但它们的有效性仍然受到一些限制的阻碍。越来越多的临床工作者认为静-动脉二氧化碳分压差(Pv-aCO2 gap)是评估组织灌注的可靠工具，也可作为循环休克时预后不良的标志，因此应作为综合临床评估的一部分。在本文章中，我们将介绍静-动脉二氧化碳分压差的生理和病理生理决定因素，并回顾其在循环系统休克的临床评估中的意义。

二氧化碳的产生和运输中的生理问题

在有氧条件下，二氧化碳在线粒体水平产生，是底物氧化的副产物（丙酮酸和柠檬酸循环中间体）（图1）。有氧代谢过程中耗氧量（VO2）与二氧化碳产生量（VCO2）的比值称为呼吸商（RQ=VCO2/VO2），并根据氧化底物的主要类型不同而不同（葡萄糖，RQ=1；蛋白质，RQ=0.8；脂肪；RQ＝0.7）。在厌氧条件下，来源于ATP水解和乳酸产生的质子（H+），在碳酸氢盐（HCO3－）的缓冲下会生成二氧化碳，从而形成所谓的“厌氧CO2”。二氧化碳一旦形成，就扩散到周围环境和毛细血管血液中，然后被输送到肺部清除。

在血液中，二氧化碳的运输分为三个的部分：

1.二氧化碳的溶解，根据亨利气体溶解度定律：Vgas=Sgas×(Pgas/Patm)，溶解的二氧化碳分数与二氧化碳分压（PCO2）为守恒关系，其中Vgas是溶解气体的体积(单位 ml/ml)，Sgas是气体溶解的亨利常数（37°C时，CO2的亨利常数为0.52ml/ml），Patm为大气压。因此，在PaCO2为40 mmHg（在海平面，37°C的状态下）的动脉血中，溶解的CO2=[0.52×（40/760）]=27 ml/l，约为总二氧化碳的5%

（注意，以mmol/l为单位时，CO2的亨利常数为0.03 mmol/l/mmHg；还要注意，二氧化碳从mmol到ml 转换系数约为22.3）。

2.碳酸氢盐（HCO3－）。血液中的二氧化碳很容易在红细胞内扩散，在碳酸酐酶催化下，它与水结合形成碳酸(H2CO3)。其可逆反应为H2CO3解离形成HCO3－和H+。当H+被血红蛋白缓冲(形成HbH)时，HCO3－通过HCO3－-Cl－转运体（红细胞氯化物移位或Hamburger效应）与氯离子（Cl－）完成交换，离开红细胞。因此，静脉血中的HCO3－浓度增加，而Cl－浓度降低。二氧化碳在动脉血中以HCO3－(红细胞和血浆成分)的形式转运，约占总二氧化碳含量的90%(由于何尔登效应，静脉血中的这一比例较低)。当红细胞压积为正常值0.45时，全血中以HCO3－形式存在的CO2含量约为435ml/l。

3.  血红蛋白内碳氨基化合物的形成：红细胞内的部分CO2与血红蛋白内的游离氨基(R-NH2)结合形成碳氨基-血红蛋白(R-NH2-CO2)。当血红蛋白携带的氧气较少时，这一反应会得到加强，这意味着当PO2降低时，更多的二氧化碳以（R-NH2-CO2)的形式运输，这是下文所描述的何尔登效应的基础。以（R-NH2-CO2)形式转运的CO2约占动脉血中CO2总含量(约1.1 mmol/L≈25ml/l)的5%。

综上，生理条件下血液中的总CO2含量等于：

[溶解的CO2]+[HCO3－]+[R-NH2-CO2]

动脉血中的总二氧化碳含量约为490 ml/l ，混合静脉血中约为535 ml/l，因此静脉-动脉的差值约为45 ml/l。通过Douglas方程可以更精确的计算出血液中的二氧化碳含量，但过于复杂，不适用于床旁记录。

CO2解离曲线（PCO2-CCO2的关系）

和氧气类似，二氧化碳分压和血液中的二氧化碳含量(CCO2)之间存在着一定的关系(图2)。然而，与O2解离曲线的“S形”不同，CO2的解离曲线接近线性，表明CCO2可以在较大范围内，随着PCO2成比例增加。因此，在生理范围内，血液中的二氧化碳含量(CCO2)和二氧化碳分压(PCO2)之间的关系可以通过以下公式来表示：

PCO2= k × CCO2

由PCO2-CCO2的曲线关系，我们可以得出一重要信息：当血红蛋白氧饱和度(HbO2)不同时，该曲线可以产生位移。事实上，当血红蛋白被氧气饱和时，它以碳氨基血红蛋白的形式携带的二氧化碳就较少，反之亦然。这种行为被称为何尔登效应，这意味着对于相同的CO2分压，在较低的HbO2饱和度下，CCO2更高。换句话说，这意味着当上述关系中的k常数减小时，PCO2-CCO2曲线向左平移。这种效应的结果是，尽管由于组织产生的二氧化碳使二氧化碳分压显著增加，但当血红蛋白释放O2时，更多的二氧化碳被血红蛋白所承载，使二氧化碳分压仅适度增加(从40到46毫米汞柱)。在CO2含量相同的情况下，如果没有何尔登效应，静脉二氧化碳分压会显著增加。

由CO2解离曲线的性质可以表明，低二氧化碳分压时，CCO2增加幅度较大，高二氧化碳分压时，CCO2增加幅度较小。值得注意的是，这条曲线的位置也可因一些因素而改变:例如在代谢性酸中毒的情况下，由于H+缓冲而导致HCO3－的减少，进而减少了血红蛋白内氨基(R-NH2-CO2)化合物的形成。因此，如果此时二氧化碳含量不变，二氧化碳分压一定会增加，这意味着k常数的增加，使该曲线向右偏移。而在代谢性碱中毒时，则会出现相反的情况。其他影响曲线的因素还有红细胞压积和温度。当红细胞压积增加时，血浆间隙减少，HCO3－减少，在任何PCO2值下的二氧化碳含量也减少，使曲线右移。随着温度的升高，二氧化碳溶解度的降低也可使得曲线右移。因此，这意味着当静脉总二氧化碳分压恒定时，PvCO2可以在特定条件下（HBO2饱和度[即何尔登效应]、动脉pH值、温度和红细胞压积)而发生变化。

Pv-aCO2分压差的病理生理学及临床意义

循环静脉端的二氧化碳由组织产生的需氧二氧化碳所决定，受代谢率和呼吸商的影响，也可能由于产生了厌氧二氧化碳而增加。事实上，这些二氧化碳的产生增加了循环静脉端的二氧化碳含量，这意味着动、静脉的二氧化碳含量之间必然存在着差异，称为静-动脉二氧化碳含量差。正常情况下，组织中的VCO2会被流经组织的血液带走，然后由肺部排出，不会蓄积。因此，根据菲克原理，组织血流量的减少(停滞状态)会导致组织二氧化碳的蓄积，这意味着静-动脉二氧化碳含量差的增加：

组织内VCO2=组织血流量×组织内静-动脉二氧化碳含量差

上升至系统层面，可以表示为：

VCO2=心输出量×静-动脉二氧化碳含量差

根据方程PCO2= k × CCO2，，二氧化碳的菲克方程可以改写为：

k ×VCO2=心输出量×静-动脉二氧化碳分压差

和

静-动脉二氧化碳分压差=k ×VCO2/心输出量

因此，当确定CO2产生量时，Pv-aCO2分压差成为了评估心输出量和组织灌注是否充分的一个非常好的替代指标。正常的Pv-aCO2分压差在2到6 mmHg之间，在许多临床研究中，对于Pv-aCO2分压差都使用了6 mmHg这一临界值，超过这个临界值就代表着异常升高。虽然在理想情况下，静脉二氧化碳分压应该在混合静脉血样中获得，但是中心静脉和混合静脉二氧化碳分压在数值上有很好的一致性。因此，针对一给定的患者，只要在治疗期间其他变量不发生交换，中心静脉二氧化碳分压和混合静脉二氧化碳分压都可以用来计算二氧化碳分压差。

心输出量与Pv-aCO2分压差的反比关系

不论是在临床环境还是实验环境下，心输出量和Pv-aCO2分压差之间的反比关系（图3）都已被反复证明。值得注意的是，这种关系不是线性的，而是曲线的(图3)。当心输出量非常低时，Pv-aCO2分压差增加得更快。这种Pv-aCO2分压差的大幅增加主要是由于组织处在高碳酸血症的情况下，CCO2较高，PCO2-CCO2曲线较为平坦，如果组织向代谢性酸中毒发展，这种（分压差大幅增加）情况会进一步放大，这是因为在酸性条件下，PCO2-CCO2曲线向右移动(k系数增加，前文已述)。此外，由于肺灌注较低、二氧化碳的排出减少，静脉中二氧化碳蓄积增加，从而进一步扩大差距。相反，存在氧耗依赖氧输送（DO2）的情况时，在极低的流量状态下，这种Pv-aCO2的增加可能由于好氧VCO2的强制性降低而减弱。这种VCO2的下降的情况会导致心输出量/Pv-aCO2分压差曲线左移（如图3所示）。

Pv-aCO2分压差与组织缺氧

除了伴随有心输出量和组织灌注的变化外，Pv-aCO2分压差还可通过VCO2的增加而增加。在有氧条件下，即在没有任何休克或血乳酸升高的临床迹象的情况下，这种增加反映了代谢需求的增加或RQ(糖化饮食)的增加，或者两者兼而有之。从生理上讲，代谢率增加通常伴随着心输出量的增加，但这种适应可能不会发生在心血管储备不足的危重患者身上，这可能会导致Pv-aCO2分压差增加。此时，干预首先应该是有针对性的，以减少新陈代谢的需要。考虑到在没有组织缺氧的情况下有意增加心输出量可能有一定风险，持续增加的Pv-aCO2分压差不一定会促使增加心输出量的治疗。然而，值得注意的是，高危患者在手术后立即增加的Pv-aCO2分压差，与他们的血流动力学状况、SvO2和乳酸无关，与显著增多的并发症有关。这表明高Pv-aCO2分压差可以追踪复苏不足，并可能代表此类患者血流动力学优化的目标，但这个问题存在争议，仍有待证实。

在厌氧条件下，通过检测来自H+ 缓冲的厌氧VCO2增加，Pv-aCO2分压差是否可以作为组织缺氧的标志物，这一问题引起了广泛关注。从此意义上说，Pv-aCO2分压差的一个优势是它能够快速跟踪CO2形成的变化，从而提供对正在进行的厌氧生物的敏感、快速和连续的检测。这与常规的组织缺氧标志物（如SvO2或乳酸）形成对比。事实上，SvO2在氧气获取减少和高动力循环（脓毒症）的条件下可能不可靠。乳酸的缺点是缺乏作为缺氧标志物的特异性（A型与B型高乳酸血症），清除动力学相对缓慢，并且取决于肝脏的灌注和功能，这限制了其快速跟踪组织氧合变化的效用。

微循环停滞性缺氧中的Pv-aCO2分压差

从本质上讲，组织缺氧的机制通常归因于微循环的停滞、缺氧、贫血和细胞病变。作为心输出量减少的敏感标志物，Pv-aCO2分压差增加是微循环停滞性缺氧的可靠指标。重要的是，在非常低的血流量条件下注意到的主要差距（见前文）与VCO2的全身减少（VO2-DO2依赖性）有关，这意味着无氧VCO2的任何增加都无法抵消有氧VCO2的降低。因此，Pv-aCO2分压差增加完全取决于缺氧时组织CO2的积累，而不取决于低血流量条件下无氧代谢增加的 VCO2。

缺氧或贫血性缺氧中的Pv-aCO2分压差

为了解决Pv-aCO2分压差在检测乏氧性缺氧中的作用，Vallet等人在离体狗后肢模型中，通过减少血流量或降低PO2，将DO2降低到的临界阈值以下。两种条件都近似的减少了VO2和O2获取，但Pv-aCO2分压差仅在缺血条件下增加，在缺氧条件下不会增加，这意味着组织灌注减少（心输出量减少）是Pv-aCO2分压差增加的主要机制，而不是缺氧。Nevière等人获得了类似的结果，在猪的肠粘膜中，通过降低心输出量或动脉血氧分压将全身DO2降低至相似水平。关于贫血性缺氧，在绵羊出血模型中获得了类似的结论，由于血红蛋白浓度降低，在VO2/DO2依赖的条件下未检测到Pv-aCO2分压差增加，只有伴随心输出量减少时，Pv-aCO2分压差才增加。因此，在没有任何Pv-aCO2分压差增加的情况下，有可能会发生显著的缺氧或贫血性缺氧。

细胞性缺氧中的Pv-aCO2分压差

获得性的组织O2获取和细胞O2利用的内在异常，主要与线粒体损伤有关，也就出现了细胞病理性缺氧的概念，由此导致的细胞生物能量衰竭可能代表脓毒症器官功能障碍的重要机制。在不同的脓毒症模型中，从动物身上获得的几种组织中都出现了线粒体缺陷，在人类活检样本或循环血细胞中也有线粒体代谢改变的数据，但较为有限。尽管目前正在开发新技术，例如使用原卟啉IX-三重态寿命技术(PpIX-TSLT) 测量线粒体O2张力，但是在床旁检测细胞病变性缺氧仍然不可行。此外，脓毒症中氧气提取受损不一定意味着细胞病性缺氧，因为它可能与微循环受损有关。

从理论上讲，在细胞病理性缺氧条件下厌氧CO2生成增加可能导致厌氧VCO2增加，从而导致Pv-aCO2增加。这一假设已经在高剂量二甲双胍中毒的猪模型中进行了评估，这与氰化物中毒所致的线粒体缺陷较为类似。正如预期的那样，尽管全身DO2保持不变，但经过治疗的猪仍表现出VO2降低和明显的乳酸酸中毒。然而，尽管VCO2的下降小于VO2，表明存在着一定的厌氧VCO2，但没有出现Pv-aCO2分压差的明显增加。在一份关于二甲双胍中毒的人类病例报告中，Waldauf等人发现，尽管存在着严重乳酸酸中毒和有氧VO2降低（通过增加SvO2所检测到），但Pv-aCO2分压差没有升高。因此，尽管数据非常有限，但与线粒体呼吸受损相关的细胞性缺氧似乎不会扩大Pv-aCO2分压差。

脓毒症中的Pv-aCO2分压差

持续组织缺氧伴持续的乳酸酸中毒是败血症的标志，并且与不良预后相关。尽管高动力循环是脓毒症的特征，但由于持续性低血容量或伴发心肌功能障碍，许多脓毒症患者的心输出量可能不足以满足代谢需求。据报道，心输出量较低的脓毒症患者的Pv-aCO2分压差增加，这类似于用Pv-aCO2分压差检测微循环停滞性缺氧的能力。在这种情况下，心输出量的增加与Pv-aCO2分压差的平行下降相关。重要的是，正如Vallee等人报道的那样，即使在SvO2正常的患者中，Pv-aCO2分压差也能够检测到持续低的心输出量。脓毒性休克早期复苏期间如此高的Pv-aCO2分压差与更多的器官功能障碍和更差的结果相关。

尽管心输出量升高且SvO2正常甚至升高，但许多脓毒症患者仍表现出持续性乳酸酸中毒。这意味着在这种情况下，存在与宏观血流动力学无关的机制维持组织缺氧，即所谓的血流动力学一致性的丧失，对结果有显著的负面影响。微循环灌注受损确实是实验和人类脓毒症中的典型因素，可能会损害组织氧合。如Creteur等人所示，这种微循环紊乱可导致组织CO2积累，这些可以通过例如舌下二氧化碳测定法进行追踪。因此，在一项包括 75 名脓毒性休克患者的前瞻性观察研究中，Ospina-Tascon 等人发现Pv-aCO2分压差与微循环改变之间存在显著的相关性。这些与全身血流动力学状态无关，即使在纠正了何尔登效应后仍然存在，表明Pv-aCO2分压差可能是评估脓毒症中微循环受损的有用工具。此外，Creteur等人指出，微循环受损患者使用多巴酚丁胺可以增加心输出量，导致区域PCO2分压差（舌下和胃粘膜）减少，这与灌注良好的毛细血管显著增加有关。

总之，在脓毒症中，升高的（>6 mmHg）Pv-aCO2分压差可以检测到微循环停滞性缺氧，无论这是否与低心输出量或微循环血流紊乱有关，即使在SvO2正常或升高的情况下也是如此。因此，高Pv-aCO2分压差值可能会促使我们尝试通过增加心输出量来改善组织血流量。

最后，许多心输出量增加的脓毒症患者表现出正常的Pv-aCO2分压差，这是由于组织血流量增加导致CO2冲刷增加所致。许多患者仍表现出持续的缺氧症状，伴有乳酸酸中毒和器官功能障碍。这种模式是否能反映细胞病理性缺氧或研究未被Pv-aCO2分压差升高跟踪的区域微循环改变，仍有待确定。

使用Pv-aCO2分压差作为评价预后的工具

有证据表明，在脓毒症中，即使在血乳酸恢复正常后，Pv-aCO2分压差 >6 mmHg也预示着较差的预后。在一篇对12项观察性研究的系统回顾中强调了这一点。在最近对来自内科、外科和心血管ICU的2155名患者进行的21项研究的meta分析中，对Pv-aCO2分压差是否适用于更广泛的循环休克危重患者提出了质疑。总的来说，较高的Pv-aCO2分压差与较高的乳酸水平、较低的心输出量和中心静脉氧饱和度 (ScvO2) 相关，并且与死亡率显著相关。然而，后者仅限于内科和外科患者，与心脏手术患者没有关联。由于meta分析仅包括两项心脏手术研究，因此对这一阴性结果应谨慎解释。在最近三项回顾性研究（未包含在此meta分析中）中发现，尽管诊断性能有限，但术后较高的Pv-aCO2分压差对心脏手术后主要并发症和死亡率存在负面影响。

考虑到该人群的死亡率(3.4%)较低，因此需要进一步的研究来完善Pv-aCO2分压差作为心脏手术患者预后生物标志物的价值。

解释Pv-aCO2分压差中的陷阱

如前所述，部分因素可能会通过影响两个变量之间的比例系数k来影响PCO2-CCO2曲线的位置（见图2），因此为了正确解释Pv-aCO2分压差，必须考虑到k系数。这些因素包括血红蛋白的氧饱和度（何尔登效应）、pH、温度和血红蛋白浓度的代谢变化。此外，必须考虑PCO2测量中可能产生误差的原因，包括样品被流体或气泡污染，以及气体分析仪的精度不足。因此，当连续测定Pv-aCO2分压差时，建议只考虑至少 ± 2 mmHg 的变化作为实际变化。

在解释Pv-aCO2分压差时，还需要讨论另外两个混杂因素。首先是高氧，我们已经观察到，在循环性休克患者中，以100%吸入氧分数(FiO2)通气5分钟会增加静脉PCO2，从而增加Pv-aCO2分压差，因此Pv-aCO2分压差与血流动力学状态的变化无关。虽然这一观察结果可能是由于静脉PO2升高导致血红蛋白的CO2亲和力较低（何尔登效应），但它也可能反映了由于高氧导致的血管收缩效应，进而造成了对微循环血流量的损害。第二个混杂因素是伴有呼吸性碱中毒的急性过度换气。例如，如Mallat等人的研究所示，在18名稳定型脓毒性休克患者中，短暂的过度换气（30 分钟）可导致动脉PCO2从44 mmHg急剧下降到34 mmHg，进而导致PCO2分压差显著增加（数值上增加2.2 mmHg，比之前+ 48.5%）。可能的机制包括，第一，细胞在碱中毒的条件下，刺激了有氧糖酵解，CO2的有氧产生增加，第二，由于CO2急剧下降，导致微循环血流量减少。因此，急性高氧和低碳酸血症可能是解释 Pv-aCO2分压差增加的重要混杂因素，临床医生必须考虑到这一点。

结论

Pv-aCO2分压差是组织灌注受损的可靠指标，无论是由于心输出量整体减少还是微循环异常所致，但缺氧不会导致Pv-aCO2分压差升高，除非与停滞机制有关。Pv-aCO2分压差易于测量且易于获得，因此应包含在循环休克患者的综合评估中。如图4和5所示，目前已经提出了几种结合Pv-aCO2分压差梯度的诊断算法。Pv-aCO2分压差是否应该成为复苏集束化方案的一部分，以及旨在使Pv-aCO2分压差正常化的疗法是否可以改善循环性休克的不良预后，目前还有待确定。

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